El glifosato y Roundup alteran el microbioma intestinal
El mecanismo primario de actuación de los herbicidas a base de glifosato es mediante la inhibición de una enzima llamada EPSPS [5-enolpiruvil-shiquimato-3-fosfato sintetasa], que es parte de una vía bioquímica conocida como la vía del shikimato. La vía del shikimato es responsable de la síntesis de ciertos aminoácidos aromáticos que son vitales para la producción de proteínas, los componentes básicos de la vida. Así, cuando la síntesis de los aminoácidos aromáticos se bloquea por la inhibición provocada por el glifosato, la planta muere.
Los seres humanos y los animales no tienen la vía del shikimato, por lo que la industria y los reguladores han afirmado que el glifosato no es tóxico para los seres humanos [1]. Sin embargo, algunas cepas de bacterias intestinales sí tienen la vía del shikimato, lo que lleva a un intenso debate sobre si Roundup y el glifosato podrían afectar al microbioma intestinal (poblaciones bacterianas). Se ha encontrado que los desequilibrios en las bacterias intestinales están relacionados con muchas enfermedades, incluyendo el cáncer, la diabetes tipo 2, la obesidad y la depresión.
Dado que muchas especies de bacterias intestinales tienen la vía del shikimato, los científicos han presentado la hipótesis de que los herbicidas a base de glifosato podrían inhibir la enzima EPSPS de la vía del shikimato en estos organismos, provocando un desequilibrio en el microbioma, con consecuencias potencialmente negativas para la salud. Algunos han propuesto que si los herbicidas de glifosato perturban el microbioma intestinal, la inhibición de la EPSPS sería el principal mecanismo a través del cual esto ocurre.
Sin embargo, no se había demostrado que los herbicidas de glifosato pudieran inhibir la enzima EPSPS y la vía del shikimato en las bacterias intestinales. Pero un nuevo estudio ha demostrado sin lugar a dudas que esto sí sucede.
El estudio en ratas realizado por un equipo internacional de científicos de Londres, Francia, Italia y los Países Bajos, dirigido por el Dr. Michael Antoniou del King's College de Londres y publicado en el sitio web de revisión previa BioRxiv, ha descubierto que el herbicida Roundup y su ingrediente activo, el glifosato, provocan un aumento drástico de los niveles de dos sustancias, el ácido shikímico y el ácido 3-dehidroshikímico, en el intestino, lo cual es un indicio directo de que la enzima EPSPS de la vía del ácido shikímico ha sido inhibida.
Además, los investigadores encontraron que tanto Roundup como el glifosato afectaban al microbioma en todos los niveles de dosis probados, causando cambios en las poblaciones bacterianas.
Se suponía que los niveles analizados no tenían ningún efecto adverso
Para el estudio se alimentaron a ratas hembras (12 por grupo) con una dosis diaria de glifosato o con una formulación de Roundup aprobada en Europa llamada MON 52276. El glifosato y Roundup se administraron a través del agua potable para proporcionar una ingesta diaria de glifosato de 0,5 mg, 50 mg y 175 mg/kg de peso corporal por día (mg/kg pc/día), que representan respectivamente la ingesta diaria aceptable (IDA) de la UE, el nivel sin efectos adversos observados (NOAEL) de la UE y el NOAEL de los Estados Unidos.
El estudio encontró ciertos efectos adversos en todas las dosis probadas, refutando las suposiciones de las agencias de regulación de que estos niveles no tienen ningún efecto adverso.
Algunos estudios previos también habían notificado cambios en el microbioma intestinal de los animales de laboratorio expuestos al glifosato y/o Roundup. Sin embargo, como no utilizaron las técnicas de perfiles moleculares más exhaustivos (multiómico) utilizadas en la última investigación, no observaron la inhibición de la vía del shikimato.
Un análisis completo y singular
El aspecto singular del nuevo estudio es que se realizó un análisis más exhaustivo de lo que se había hecho con anterioridad para ver si los cambios del microbioma intestinal podrían afectar a la salud de las ratas.
Los investigadores aplicaron dos niveles de análisis para investigar los cambios:1) un análisis metagenómico, que examinó la totalidad del ADN en el intestino y así identificó todos los organismos presentes.2) un análisis metabolómico, que examinó las alteraciones en la bioquímica del ambiente microbiano del intestino.
El Dr. Antoniou comentó: "Somos los primeros en utilizar esta combinación de perfiles por metagenómica y metabolómica para buscar los efectos de los herbicidas a base de glifosato en el microbioma intestinal. A través de este exhaustivo análisis multiómico, obtuvimos resultados definitivos que demuestran el impacto del glifosato y Roundup tanto en la población bacteriana como en la bioquímica del microbioma intestinal".
El análisis de metagenómica encontró que tanto Roundup como el glifosato afectaban al microbioma en todos los niveles de dosificación, causando cambios en las poblaciones bacterianas. La metabolómica reveló que los niveles de dos sustancias, el ácido shikímico y el ácido 3-dehidro-shikímico, se incrementaron drásticamente en las dos dosis más altas en el intestino de las ratas alimentadas con glifosato y Roundup. Estos dos ácidos fueron indetectables en el intestino de los animales de control. Esto es un claro indicio de que la enzima EPSPS de la vía del ácido shikimato fue inhibida por el glifosato y Roundup, ya que si estuviera activa, convertiría rápidamente el ácido shikímico en la siguiente sustancia de la vía - pero eso no ocurrió.
El Dr. Antoniou dijo que este efecto se había lanzado como una hipótesis pero nunca probado: "Nuestro estudio proporciona la primera prueba de que el glifosato y Roundup en estas dosis permitidas por las agencias de regulación y por lo tanto presumiblemente seguras, inhiben la vía del ácido shikímico en las bacterias intestinales".
Estrés oxidativo
Los investigadores también observaron otros cambios en el metabolismo intestinal que eran indicativos de estrés oxidativo, un tipo de desequilibrio que puede conducir a mutaciones en el ADN, daño a las células y tejidos y enfermedades como el cáncer. Las bacterias intestinales responden al estrés oxidativo produciendo ciertas sustancias que lo combaten [2].
Biomarcadores de la exposición al glifosato
El Dr. Antoniou dijo que el estudio ha abierto nuevos caminos en la identificación del primer biomarcador de la exposición al glifosato, que podría ser relevante para los humanos: "Nuestros hallazgos sugieren que se deben realizar estudios de las poblaciones humanas con carácter de urgencia para mostrar si existe una correlación entre los niveles de glifosato y shikimato. Si se encuentra tal correlación, entonces los niveles de shikimato podrían ser usados como una medida de los efectos biológicos de la exposición al glifosato".
Esto significa que es posible ver si una cierta enfermedad en una persona está asociada con la exposición al glifosato observando su microbioma fecal, aunque no se pueda establecer un vínculo causal entre la enfermedad y el glifosato.
Además, los resultados mostraron cambios claros en el perfil de las poblaciones de bacterias intestinales. El glifosato y MON 52276 aumentaron los niveles de Eggerthella spp. y Homeothermacea spp., mientras que MON 52276 también aumentó los niveles de Shinella zoogleoides. Estos cambios en las especies bacterianas, si se confirman mediante estudios adicionales, también podrían actuar como biomarcadores adicionales de la exposición al glifosato y Roundup.
El Dr. Antoniou dijo: "Vemos cambios definitivos y consistentes en todas las dosis de MON 52276 y de glifosato. Así que incluso a nivel de la IDA (Ingesta Diaria Admisible, que las agencias de regulación creen que puede ser ingerida diariamente a largo plazo sin efectos adversos) vemos estos cambios en las poblaciones bacterianas". A largo plazo puede haber implicaciones para la salud. Actualmente la ciencia no conoce suficientemente las consecuencias biológicas y sanitarias de estos cambios, pero las alteraciones son en sí mismas motivo de preocupación".
Daños en el hígado de las ratas alimentadas con Roundup y glifosato
El estudio también reveló que Roundup, y en menor medida el glifosato, dañó el hígado y los riñones de las ratas, incluso durante el relativamente corto período de estudio de 90 días. El examen histopatológico (microscópico) del hígado demostró que las dos dosis más altas de Roundup causaron un aumento estadísticamente significativo y dependiente de la dosis de las lesiones, cambios en la enfermedad del hígado graso y necrosis (muerte del tejido).
En el nuevo estudio, en el grupo de tratamiento con glifosato, también hubo un aumento en la incidencia de este daño hepático, pero no fue a un nivel estadísticamente significativo. Por el contrario, ninguno de los animales de control mostró los mismos efectos hepáticos, por lo que los cambios en los animales alimentados con glifosato pueden ser biológicamente significativos. Como los autores declaran, es posible que no alcanzaran significación estadística porque el número de animales fue demasiado bajo y la duración de la exposición demasiado corta. Otro mes o dos añadidos a la duración del estudio podría haber llevado a una significación estadística para el glifosato así como para los efectos de Roundup.
Los hallazgos de la enfermedad del hígado graso confirman y amplían las observaciones de un estudio anterior del equipo del Dr. Antoniou. En este estudio previo, se dio a las ratas una dosis de Roundup que era 125.000 veces más baja, basada en la dosis de glifosato, que la del grupo de dosis más baja de la nueva investigación. Sin embargo, se les alimentó con esta dosis durante un período más largo, dos años. Esta dosis más baja también causó enfermedad de hígado graso. "Ahora sabemos que una dosis más baja de Roundup durante un período más largo o una dosis más alta durante un período más corto producen el mismo resultado", dijo el Dr. Antoniou.
Disfunción renal
Hubo claros aumentos en la disfunción renal -lesiones, mineralización y necrosis- en los grupos de Roundup y glifosato, pero en su mayoría no fueron estadísticamente significativos. Esto, una vez más, puede deberse a que hubo muy pocos animales o a que el estudio fue demasiado corto. Cualquier persona que desee replicar estos efectos en otros estudios debe extender la duración del estudio y utilizar un mayor número de animales para ver si se produce un daño grave en los riñones a largo plazo.
Bioquímica de la sangre
Los investigadores esperaban que los signos de daño en la función hepática y renal en los grupos de Roundup y en menor medida en los grupos de glifosato se reflejaran en la bioquímica de la sangre. Sin embargo, sorprendentemente, vieron pocos cambios a este nivel. El Dr. Antoniou comentó: "Aunque las mediciones bioquímicas de la sangre se usan rutinariamente para evaluar la disfunción hepática o renal en los humanos, son métodos relativamente rudimentarios que podrían pasar por alto los efectos de los pesticidas. Y así lo demostró nuestro estudio”.
"Pero al utilizar métodos multiómicos que analizan cientos de mediciones, observamos la toxicidad hepática del glifosato y de Roundup. Vimos todos estos cambios después de sólo 90 días de alimentación a niveles que las agencias de regulación dicen que no producen ningún efecto adverso”
"Nuestro estudio muestra que las mediciones fisiológicas y bioquímicas más superficiales no profundizan lo suficiente. Debemos utilizar métodos de análisis multiómicos de vanguardia como parte del proceso de evaluación de riesgos, para asegurarnos de no perder nada de relevancia para la salud pública".
Hasta ahora, las agencias de regulación no han incorporado estos métodos en el proceso de evaluación de riesgos.
¿Un nuevo mecanismo que establece un vínculo entre el glifosato y el cáncer?
En 2015 el glifosato fue clasificado como probablemente cancerígeno por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC). Los expertos de la agencia identificaron estrés oxidativo y genotoxicidad (daño al ADN) como posibles mecanismos.
El nuevo estudio propone un nuevo mecanismo a través del cual la exposición a los herbicidas basados en el glifosato puede causar cáncer. Los animales alimentados con Roundup y glifosato mostraron niveles elevados de ácido shikímico en sus intestinos. El ácido shikímico puede tener muchos efectos biológicos diferentes, incluyendo la protección del cuerpo contra el estrés oxidativo. Pero también ha sido propuesto como promotor del cáncer, y un estudio reciente encontró que el shikimato puede estimular la proliferación de las células cancerígenas del seno humano. Los autores afirman en su artículo: "El novedoso mecanismo de acción del glifosato sobre el microbioma intestinal que describimos en el estudio presentado aquí podría ser de relevancia en el debate sobre la capacidad del glifosato para actuar como carcinógeno".
El potencial de los métodos de análisis multiómicos
En su artículo, los autores explican que su estudio "demuestra el potencial del uso de perfiles moleculares multiómicos para revelar los cambios en el microbioma intestinal tras la exposición a contaminantes químicos que de otro modo no se detectarían utilizando métodos analíticos más estándar y menos exhaustivos".
En su artículo, los autores explican que su estudio "demuestra el potencial del uso de perfiles moleculares multiómicos para revelar los cambios en el microbioma intestinal tras la exposición a contaminantes químicos que de otro modo no se detectarían utilizando métodos analíticos más estándar y menos exhaustivos".
Los investigadores identificaron el primer biomarcador de los efectos del glifosato en el microbioma del intestino de las ratas, a saber, un marcado aumento del shikimato y del 3-dehidroshikimato, lo que indica la inhibición de la enzima EPSPS de la vía del shikimato. Además, encontraron un aumento en los niveles de ciertas sustancias que sugieren una respuesta al estrés oxidativo. También demostraron que Roundup y el glifosato causaban cambios distintivos en el perfil de las poblaciones bacterianas del intestino, lo que también podría actuar como biomarcadores adicionales de la exposición al glifosato y al Roundup.
Los investigadores concluyeron, "Aunque se necesitan más estudios para entender las implicaciones para la salud de la inhibición del glifosato de la vía del shikimato en el microbioma intestinal, nuestros hallazgos pueden ser usados en estudios epidemiológicos ambientales para entender si el glifosato puede tener efectos biológicos en las poblaciones humanas".
El nuevo estudio (revisión previa por pares):
Mesnage R et al (2019). La metagenómica y la metabolómica revelan que el glifosato altera el microbioma intestinal de las ratas Sprague-Dawley al inhibir la vía del shikimato. BioRxiv. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/870105v1.full
Notas:
[1] En el apéndice final del Informe de Evaluación de la Renovación del glifosato (octubre de 2015), p23, el Estado miembro ponente, Alemania, y el Estado miembro coponente, Eslovaquia, afirman, basándose en las afirmaciones de la industria: "La acción en la vía del ácido shikímico es exclusiva del glifosato y la ausencia de esta vía en los animales es un factor importante de su baja toxicidad en los vertebrados".
[2] Se encontraron mayores niveles de γ-glutamina, cisteinglicina y valilglicina en el intestino.
Actualización, 12 de diciembre de 2019: Se nos ha preguntado si los efectos encontrados también podrían ser el resultado de una ingesta diaria típica de glifosato en la dieta. La respuesta es que los niveles probados en este experimento son más altos que aquellos encontrados típicamente en la dieta y no sabemos si los mismos efectos microbianos serían vistos en los niveles típicos de ingestión dietética. Sin embargo, un estudio previo al que se hace referencia en el artículo anterior, dirigido por el Dr. Antoniou, probó dosis muy bajas de Roundup comparables a las que las personas podrían estar expuestas a través de la dieta o del agua potable contaminada, y encontró que incluso estos bajos niveles causaban enfermedad de hígado graso en las ratas. El Dr. Antoniou estima que el nivel de Roundup que causa la enfermedad de hígado graso es por lo menos mil veces más bajo que el que se ingiere diariamente en la típica dieta americana. Por lo tanto, es probable que el efecto de la enfermedad de hígado graso sea una preocupación con una ingesta típica de glifosato en la dieta.
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